NEJM近期发表了一篇综述，题目是《不同宿主的隐球菌病（Cryptococcal Disease in Diverse Hosts）》。[1] 杂志是高端杂志，内容也有很多新意，我们学习一下。

文章的概述提到，世界上HIV感染率高的地区，隐球菌是成人脑膜炎最常见的病因，在抗逆转录病毒治疗（ART）广泛可用的许多地区，这一感染仍持续存在。这种真菌每年在全世界造成多达18万人死亡，占HIV相关脑膜炎病例的68%。在资源丰富的地区，越来越多地使用免疫调节疗法来调节潜在的易感性，导致流行病学因素发生变化。非HIV感染患者的死亡约占与隐球菌性脑膜炎或脑膜脑炎有关的死亡人数的三分之一。随着预防细菌性脑膜炎（如肺炎链球菌和流感嗜血杆菌）的疫苗的出现，隐球菌性脑膜炎已成为美国最常见的脑膜炎原因之一。一项研究表明，尽管进行了治疗，但在大多数隐球菌脑膜炎患者群体中，仍有25%的患者因诊断延误和治疗困难而死亡。这一现象，最近使得WHO将隐球菌列入真菌病原体的“关键”组，优先研究更好的诊断方法和治疗方案。然而，新的诊断、预防和治疗策略的变化，以及对破坏性炎症综合征的认识，为减少和治疗这种感染带来希望。

这里提到了一系列流行病学数据：18万人死亡，68%，三分之一，最常见，25%。

提到了WHO真菌病原列表。见下图。[2]

这个列表在国内很有名，有很多翻译版本，而且出版了专业书籍。[3]大家关注。

大家不太知道的是，在WHO发布上面真菌列表的第三天（2022.10.25发布，第三天是10.27），WHO特别强调了对HIV感染者有威胁的真菌列表。见下图。[4]

可见真菌对HIV感染者的威胁，尤其是新型隐球菌对HIV感染者的威胁——排在首位。

综述正文给出了总结要点，如下。

•在世界范围内，隐球菌性脑膜炎每年导致多达18万人死亡，是美国非病毒性脑膜炎的最常见原因。

•除了因HIV感染、化疗或免疫治疗而免疫抑制的患者外，隐球菌越来越多地在看起来健康的人中引起疾病，通常没有发热等症状，从而导致诊断延误和预后不良。

•尽管在发展中国家控制了HIV，但预期隐球菌病流行率的下降仍然难以实现，而且由于无法获得诸如氟胞嘧啶等具有成本效益的药物，治疗受到阻碍。

•及时诊断、进行杀灭真菌的治疗、控制脑内压：是成功治疗隐球菌性脑膜炎的关键。

•炎症综合征，如免疫重建和感染后炎症反应综合征，是临床恶化的主要原因，可能需要使用额外的辅助治疗剂。

综述正文提到《2030年消除隐球菌脑膜炎死亡战略框架》。在WHO网站没有找到正式对应，找到了相关文章《到2030年战胜脑膜炎：全球路线图（Defeating meningitis by 2030: a global road map）》。[5]可以参考。

风险因素：未感染HIV的人的风险因素包括糖皮质激素治疗、结节病和特发性CD4淋巴细胞减少症。病例报告和小病例系列涉及免疫抑制治疗，包括抗肿瘤坏死因子α（英夫利昔单抗），抗cd52（阿仑妥珠单抗），抗酪氨酸激酶抑制剂（依鲁替尼），以及最近针对鞘氨醇-1-磷酸受体（Fingolimod）的药物。通常，感染发生在实体器官移植受者中，而不发生在干细胞受者中。钙调磷酸酶靶向治疗（他克莫司）和针对雷帕霉素机制靶点的治疗（西罗莫司）也是两种人群的风险因素。在美国，大约20%的隐球菌性脑膜炎病例发生在以前没有已知免疫缺陷的健康人群。需要确定这些患者是否有免疫缺陷。

诊断：无论HIV感染状况如何，在血液和脑脊液中，隐球菌抗原都具有很高的敏感性，敏感性和特异性均超过99%。最近，血液和CSF的乳胶凝集抗原检测已被侧流试验所取代。在南非和乌干达的一项大型验证研究中，隐球菌抗原侧流试验表现最好，具有高灵敏度和特异性（>99%）。

治疗评价：通过定量培养（早期杀真菌活性，Early Fungicidal Activity，EFA）测量的脑脊液真菌清除率与死亡率相关，并可据此确定不佳的抗真菌治疗方案。建议阈值：每毫升脑脊液中至少0.2个对数菌落形成单位的EFA。需要进一步研究。EFA这个词组最早见于2007年。[6, 7] 2020年文献确定了阈值是0.2。我仅检索到一篇阈值确定的文献。[8]

相关炎症综合征：

HIV相关疾病中的隐球菌免疫重建炎症综合征（Immune reconstitution inflammatory syndrome，IRIS）的发生率为4%至5%。该综合征发生在隐球菌脑膜炎确诊后1至2个月，通常在早期开始抗逆转录病毒治疗(诊断后<4周)之后。隐球菌性IRIS的风险因素包括初始脑脊液真菌负荷高和初始炎症标志物低，包括血液CD4+计数、脑脊液细胞和炎症标志物如干扰素-γ，这些在抗逆转录病毒治疗开始后迅速得到纠正。

与IRIS相关的是暴露综合征，即之前无症状的隐球菌感染，只有在ART开始后出现神经系统症状时才被识别。

感染后炎症反应综合征（Post-infectious Inflammatory Response Syndrome，PIIRS）：指在先前健康的患者中，微生物控制（即脑脊液培养阴性）后出现的临床恶化。原因：最有可能是由于在杀真菌治疗期间释放的真菌产物暴露增加所致。确定：蒙特利尔认知评估（MoCA）得分低于22分（范围在0到30，得分越低表明损害越大），或者在有效的抗真菌治疗和微生物控制的背景下存在视觉或听觉缺陷。最早文献是2015年。[9]

这些综合征是一开始介绍中提到的“破坏性炎症综合征”。

未来发展：

治疗：两性霉素B制剂联合氟胞嘧啶纳米颗粒、第三代多烯SF-001 (Elion Therapeutics)

脑脊液生物标志物：白细胞介素-6和可溶性CD25测定

疫苗：动物模型中，使用灭活的隐球菌突变株以及含有真菌抗原的葡聚糖颗粒，已显示出疫苗诱导的免疫反应

上面把我关注的信息进行了摘要学习。还有很多重要信息，如真菌培养，没有给出，大家阅读原文。隐球菌病领域除了上述综述，还有两篇指南值得重视。即WHO指南[10]、欧洲指南[11]。后一篇指南因为有中国大陆学者和中国台湾学者参与，业界广为知晓。

参考文献

[1]Meya DB, Williamson PR. Cryptococcal Disease in Diverse Hosts. N Engl J Med. 2024 May 2; 390(17): 1597-1610. Doi: 10.1056/NEJMra2311057. PMID: 38692293.

[2]https://www.who.int/news/item/25-10-2022-who-releases-first-ever-list-of-health-threatening-fungi 

[3] 吴文娟,徐和平,余跃天,沈银忠. WHO真菌重点病原体感染实验诊断与临床治疗. 上海科学技术出版社. 2023年05月.

[4]https://www.who.int/news/item/27-10-2022-who-highlights-leading-health-threatening-fungi-for-people-living-with-hiv 

[5] https://www.who.int/publications/i/item/9789240026407 

[6] Bicanic T, Meintjes G, Wood R, Hayes M, Rebe K, Bekker LG, Harrison T. Fungal burden, early fungicidal activity, and outcome in cryptococcal meningitis in antiretroviral-naive or antiretroviral-experienced patients treated with amphotericin B or fluconazole. Clin Infect Dis. 2007 Jul 1;45(1):76-80. doi: 10.1086/518607. Epub 2007 May 25. Erratum in: Clin Infect Dis. 2007 Aug 15;45(4):526. PMID: 17554704.

[7] Brouwer AE, van Kan HJ, Johnson E, Rajanuwong A, Teparrukkul P, Wuthiekanun V, Chierakul W, Day N, Harrison TS. Oral versus intravenous flucytosine in patients with human immunodeficiency virus-associated cryptococcal meningitis. Antimicrob Agents Chemother. 2007 Mar;51(3):1038-42. doi: 10.1128/AAC.01188-06. Epub 2006 Dec 28. PMID: 17194824; PMCID: PMC1803146.

[8]Pullen MF, Hullsiek KH, Rhein J, Musubire AK, Tugume L, Nuwagira E, Abassi M, Ssebambulidde K, Mpoza E, Kiggundu R, Akampurira A, Nabeta HW, Schutz C, Evans EE, Rajasingham R, Skipper CP, Pastick KA, Williams DA, Morawski BM, Bangdiwala AS, Meintjes G, Muzoora C, Meya DB, Boulware DR. Cerebrospinal Fluid Early Fungicidal Activity as a Surrogate Endpoint for Cryptococcal Meningitis Survival in Clinical Trials. Clin Infect Dis. 2020 Oct 23;71(7):e45-e49. doi: 10.1093/cid/ciaa016. PMID: 31912875; PMCID: PMC7755087.

[9] Williamson PR. Post-infectious inflammatory response syndrome (PIIRS): Dissociation of T-cell-macrophage signaling in previously healthy individuals with cryptococcal fungal meningoencephalitis. Macrophage (Houst). 2015;2:e1078. doi: 10.14800/Macrophage.1078. Epub 2015 Nov 23. PMID: 27064474; PMCID: PMC4825797.

[10] World Health Organization. Guidelines for diagnosing, preventing and managing cryptococcal disease among adults, adolescents and children living with HIV. 2022. Geneva: World Health Organization.

[11] Chang CC, Harrison TS, Bicanic TA, Chayakulkeeree M, Sorrell TC, Warris A, Hagen F, Spec A, Oladele R, Govender NP, Chen SC, Mody CH, Groll AH, Chen YC, Lionakis MS, Alanio A, Castañeda E, Lizarazo J, Vidal JE, Takazono T, Hoenigl M, Alffenaar JW, Gangneux JP, Soman R, Zhu LP, Bonifaz A, Jarvis JN, Day JN, Klimko N, Salmanton-García J, Jouvion G, Meya DB, Lawrence D, Rahn S, Bongomin F, McMullan BJ, Sprute R, Nyazika TK, Beardsley J, Carlesse F, Heath CH, Ayanlowo OO, Mashedi OM, Queiroz-Telles Filho F, Hosseinipour MC, Patel AK, Temfack E, Singh N, Cornely OA, Boulware DR, Lortholary O, Pappas PG, Perfect JR. Global guideline for the diagnosis and management of cryptococcosis: an initiative of the ECMM and ISHAM in cooperation with the ASM. Lancet Infect Dis. 2024 Feb 9:S1473-3099(23)00731-4. doi: 10.1016/S1473-3099(23)00731-4. Epub ahead of print. PMID: 38346436.

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